Сердика е разположена на кръстопът. Пътят от Дунав към Егейско море и пътят от Византия към Адриатика се срещат в Софийското поле, а топлите минерални извори правят мястото удобно за селище още в античността. Римляните завземат града на племето серди в края на 20-те години пр. Хр., по време на кампаниите на Марк Лициний Крас. Първоначално това е укрепен пункт на пътя, а при Траян получава статут на самоуправляващ се град и името Ulpia Serdica. Крепостните стени от 176–180 г. имат четири порти и са подсилени с кули.
Константин Велики пребивава в Сердика продължително време и разширява града на север. С него се свързва изразът „Сердика е моят Рим“, запазен у по-късен византийски автор; дали императорът наистина го е казал, не може да се докаже, но фактът, че преданието го приписва на него, показва значението на града. През 343 г. в Сердика се събира голям църковен събор, който трябва да реши спора между православни и ариани. Съборът се разцепва и завършва без решение — рядък пример за провал на голям църковен форум.
През 441 г. хуните на Атила опустошават Сердика, а през 447 г. градът е разрушен отново. Юстиниан I издига нови стени и църкви през VI век, но градът вече е по-малък. В средновековните извори той се появява като Средец — име, което показва, че животът не е прекъснат, а се е свил в рамките на крепостта. Днешна София наследява името от църквата „Света София“, но античното име Сердика остава в археологията и в градската среда.